Einfluss der Gesundheit und Ernährung des Muttertieres auf das Mikrobiom und die Immunentwicklung des neugeborenen Kalbes

Die Neugeborenenperiode ist ein entscheidendes Zeitfenster, in dem sich Mikrobiota und Immunität gemeinsam entwickeln. Der Begriff Mikrobiota bezeichnet die Gemeinschaft von Mikroorganismen, die in einem bestimmten Lebensraum oder Umfeld leben. Dazu gehören Bakterien, Archaeen, Viren, Pilze und einzellige Eukaryoten, die in den verschiedenen Körperregionen, wie dem Darm, der Haut, dem Mund oder den Atemwegen, leben. Die Mikrobiota spielt eine entscheidende Rolle für die Gesundheit, indem sie Prozesse wie die Verdauung unterstützt, das Immunsystem beeinflusst und den Schutz vor Krankheitserregern bietet.

Sowohl die Mikrobiota als auch die Immunität werden durch verschiedene prä- und postnatale Faktoren beeinflusst. Es wirken also sowohl vor als auch nach der Geburt zahlreiche Komponenten und dieses gilt für Menschen und Tiere gleichermaßen.

Pränatale Einflüsse beinhalten mütterliche Ernährung, Gesundheit, Stress und die Auseinandersetzung mit z.B. Therapeutika, die über den Fötus auf das Neugeborene einwirken. Postnatal wird das Mikrobiom von Ernährung, Umgebung, körperlicher Aktivität und Stress beeinflusst. Auch spielt der Geburtsvorgang selbst eine wichtige Rolle für die mikrobielle Besiedlung (Abbildung 1).

Alle genannten Faktoren wirken gemeinsam auf die Entwicklung des Mikrobioms des Darms, der Atemwege und der Haut sowie die des Immunsystems (Schleimhaut und systemisch). Gerade neuere Untersuchungen haben das Verständnis über die Interaktionen zwischen Mikroben und dem Immunsystem vertieft, wobei der Fokus auf dem Darmmikrobiom liegt, das für die Gesundheit des Wirts entscheidend ist.

Der Gastrointestinaltrakt ist nicht nur eine wichtige Immunstelle der Schleimhaut, sondern beherbergt auch die größte für den Organismus förderliche Gemeinschaft von Mikroorganismen. Daher liegt sowohl der Schwerpunkt der Human- als auch Nutztierforschung in erster Linie auf der mikrobiellen Gemeinschaft des Darms und ihrem Einfluss auf die Gesundheit und Immunität des Menschen bzw. Tieres. Insofern ist die Kenntnis des Mikrobioms und des Immunsystems von Neugeborenen sowie der Faktoren, die sie beeinflussen, für die Verbesserung der Tiergesundheit von entscheidender Bedeutung.

In einem kürzlich publizierten Übersichtsartikel von Diddeniya et al. (2024) wurde die große Bedeutung zahlreicher Einflussfaktoren vor und nach der Geburt eines Kalbes auf dessen Mikrobiom und Immunität erläutert. Wesentliche Erkenntnisse daraus sollen nachfolgend erläutert werden.

Verschiedene mikrobielle Gemeinschaften besiedeln neugeborene Tiere während und nach der Geburt und präsentieren dem Immunsystem zahlreiche molekulare Muster (Ganal-Vonarburg et al., 2020).

Durch „mikrobielles Priming“, einem Prozess, bei dem das Immunsystem durch den Kontakt mit Mikroorganismen in frühen Lebensphasen vorbereitet oder "trainiert" wird, lernt das Immunsystem, zwischen harmlosen und schädlichen Mikroben zu unterscheiden. Dadurch kann es effizienter auf zukünftige Infektionen reagieren. „Mikrobielles Priming“ hilft, eine ausgewogene Immunantwort zu entwickeln. Es spielt also eine entscheidende Rolle in der Reifung und Entwicklung des Immunsystems.

Studien zeigen, dass die Neugeborenenzeit die kritischste Zeit für die mikrobielle Vorbereitung des Immunsystems ist (Robertson et al., 2019). Die frühe Exposition neugeborener Kälber, welche die mikrobielle Besiedlung moduliert, spielt eine wichtige Rolle bei der Vorbereitung des sich entwickelnden Immunsystems auf die Bildung eines lebenslangen Immungedächtnisses.

Das fetale Stadium ist ein weiteres wichtiges Zeitfenster für die mikrobielle Vorbereitung des Immunsystems, wenn auch in geringerem Maße als die Neugeborenenperiode. Der Kontakt mit der mütterlichen Mikrobiota und deren Metaboliten ist entscheidend für die Immunentwicklung der Nachkommen.

Beim Menschen gibt es ein umfangreiches Wissen über die Auswirkungen der mütterlichen Mikrobiota, der Ernährung, Gesundheit und Exposition während der Schwangerschaft auf das Mikrobiom und die Gesundheit von Säuglingen. Mikroben, die den Darm von Neugeborenen besiedeln, sind entscheidend für die metabolische und immunologische Programmierung. Störungen wie Geburtskomplikationen, Antibiotikaeinsatz oder Fehlernährung sowie mütterliche Faktoren können langfristige Auswirkungen auf Stoffwechsel- und Immunfunktionen des Neugeborenen haben.

Im Gegensatz zu Studien am Menschen hat die Mikrobiomforschung an Rindern den Beitrag der mütterlichen Mikrobiota zur Mikrobiota von neugeborenen Kälbern noch nicht vollständig aufgeklärt. Bei Rindern konzentrierten sich die Studien hauptsächlich auf die Auswirkungen der Ernährung der Mutter auf die Gesundheit von Kälbern, insbesondere auf die Übertragung der passiven Immunität.

In früheren Studien von Malmuthuge (2016) wurden Bakterienprofile im Gewebe und Inhalt vom Dünndarm, auf der Haut sowie in Nase und Mund von neugeborenen Kälbern mit denen ihrer Mütter (Vagina und Enddarm) verglichen, um die Quelle der Dünndarmmikrobiota zu identifizieren. Dabei zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den Bakteriengemeinschaften im Dünndarm der Kälber und den vaginalen sowie rektalen Bakteriengemeinschaften der Mütter. Gleiches betraf auch die Bakteriengemeinschaften auf bzw. in Haut, Mund und Nase der Kälber, die sich signifikant von denen der Muttertiere unterschieden.

Interessanterweise ähnelten jedoch die Bakteriengemeinschaften im Kälberkörper denen des Bodens im Abkalbestall sehr stark.

Der Kontakt mit der mütterlichen Mikrobiota bei der Geburt ist entscheidend für die Entwicklung des Immunsystems des Neugeborenen. Studien zeigten z.B., dass Säuglinge, die per Kaiserschnitt geboren wurden und nicht mit der mütterlichen Darm- und Geburtskanalmikrobiota in Kontakt kamen, häufiger unter Mikrobiom-bedingten Pathologien litten (Tun et al., 2018; Reyman et al., 2019; Morais et al., 2020).

Auch wurde gezeigt, dass die Dauer der Wehen die mikrobiellen Gemeinschaften des Darms von Neugeborenen verändert (Rai, 2018). So brachten Wissenschaftler eine längere Dauer der Wehen (sowohl im ersten als auch im zweiten Stadium) mit einer geringeren Häufigkeit von Bifidobakterien im Darm von 3 Monate alten Säuglingen in Verbindung. Bifidobakterien gelten als nützliche Pionierbakterien für das sich entwickelnde Immunsystem der Schleimhaut (Turroni et al., 2020).

Mehrere Studien deuten darauf hin, dass beim Vergleich der Bakteriengemeinschaften im Kälberdarm mit denen von Kühen größere Unterschiede bestehen. Das könnte auch dadurch erklärt werden, dass Kälber in der Milchkuhhaltung meistens unmittelbar nach der Geburt von ihren Müttern getrennt werden, ohne (intensiveren) Kontakt zwischen Kuh und Kalb.

In Untersuchungen von Barden et al. (2020) wurde daher die Mikrobiota von Kühen (Kot, Geburtskanal, Euter, Kolostrum, Milch) und einerseits Milchrindkälbern, andererseits Fleischrindkälbern (fäkal und oral) miteinander verglichen. Die Autoren fanden interessanterweise keine signifikanten Unterschiede in den oralen und fäkalen Bakteriengemeinschaften zwischen Milch- und Fleischrindkälbern im Alter von 4 Wochen, trotz der Unterschiede im Ausmaß des mütterlichen Kontakts.

Eine Studie von Biber et al. (2021) berichtete über Unterschiede in den fäkalen Bakteriengemeinschaften von 4 Wochen alten Kälbern, die nach der Geburt von den Kühen getrennt wurden, im Vergleich zu denen, die mütterlichem Kontakt ausgesetzt waren. Dieses umfasste einen Körperkontakt von mindestens 24 Stunden, wobei aber kein Säugen erfolgte. Hierbei wiesen die Kälber mit mütterlichem Kontakt im Alter von 4 Wochen eine höhere relative Häufigkeit der Gattung Lactobacillus auf als die Kälber, die unmittelbar nach der Geburt von den Kühen getrennt worden waren.

Die von Lactobacillus-Bakterien u.a. erzeugte Milchsäure senkt den pH-Wert im Darm und schafft somit ungünstigere Lebensbedingungen für pathogene Keime, fördert somit die Darmgesundheit. Auch können Lactobacillus-Bakterien das Immunsystem modulieren, indem sie die Produktion von Immunglobulinen und Zytokinen fördern, was die Abwehrkräfte des Körpers stärkt, und sie stärken die Darmbarriere gegenüber einem Eindringen von Krankheitserregern.

In einer Studie von Wenker et al. (2022) wurden ebenfalls Veränderungen in der Zusammensetzung der fäkalen Bakteriengemeinschaften von neugeborenen Kälbern nachgewiesen, die während der Zeit vor dem Absetzen unterschiedlichem mütterlichen Kontakt ausgesetzt waren. Hierbei wurden Kälber, die keinen Kontakt zur Mutter hatten, mit Kälbern verglichen, die entweder teilweisen Kontakt zur Mutter hatten, also wiederum Körperkontakt, aber ohne Säugen, oder einen vollen Kontakt mit Säugen hatten.

Die relative Häufigkeit von Lactobacillus war bei einer Woche und vier Wochen alten Kälbern, die vollem mütterlichen Kontakt ausgesetzt waren, höher als bei Kälbern ohne oder mit teilweisem mütterlichen Kontakt. Lactobacillus ist ein bahnbrechendes nützliches Bakterium bei neugeborenen Kälbern (Schwaiger et al., 2020), welches mit der Vorbereitung des sich entwickelnden Immunsystems in Verbindung gebracht wird.

Biber et al. (2021) hingegen beobachteten eine Zunahme der Lactobacillus-Besiedlung bei Kälbern nur dann, wenn sie während der ersten 24 Stunden ihres Lebens mit Kühen in Kontakt kamen. Dieses deutet darauf hin, dass der mütterliche Kontakt unmittelbar nach der Geburt bereits für eine kürzere Dauer ausreicht, um die Besiedlung von nützlichen Bakterien im Darm zu fördern.

Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der mütterliche Kontakt im frühen Leben die Besiedlung des Darms von neugeborenen Kälbern mit nützlichen Bakterien fördern kann.

Andererseits zeigte die Studie von Wenker et al. (2022), dass Kälber, die vor dem Absetzen vollen mütterlichen Kontakt hatten, häufiger mit Antibiotika behandelt wurden als solche ohne Kontakt zur Mutter. Auch hämatologische Parameter wie Erythrozyten-, Hepatozyten- und Leukozytenzahlen sowie Hämoglobinwerte waren bei Kälbern mit Mutterkontakt höher. Dies deutet darauf hin, dass längerer Kontakt mit erwachsenen Tieren (bei gemeinsamer Haltung oder in einer separaten Buchte) die Kälber Krankheiten aussetzen könnte, trotz einer verbesserten Besiedlung mit nützlichen Darmbakterien.

Weitere Untersuchungen sind nötig, um die optimale Dauer und Intensität des mütterlichen Kontakts zu bestimmen, die einerseits nützliche Bakterien fördern und andererseits die Exposition gegenüber Krankheitserregern minimieren.

Die Entwicklung des Immunsystems beginnt bereits in den frühen Stadien der Entwicklung des Fötus und setzt sich während der gesamten Neugeborenenperiode fort (Chase et al., 2008).

Mehrere Studien deuten darauf hin, dass auch kurzfristige Mangelernährungen die passive Übertragung der Immunität auf neugeborene Kälber beeinflussen können. So hatte z.B. in einer Studie von Moriel et al. (2016) mit Fleischrindern eine kurzfristige Energierestriktion (70 %) während der letzten 40 Trächtigkeitstage bei Mehrkalbskühen keinen Einfluss auf die Serum-IgG-Spiegel von Kälbern bei der Geburt, reduzierte jedoch das Priming von Antikörperreaktionen auf Impfstoffe bei den abgesetzten Kälbern. Insbesondere Kälber, deren Mütter in den letzten Trächtigkeitswochen einen Energiemangel aufwiesen, hatten niedrigere systemische Antikörpertiter (Serumtiter) für das Rindervirus-Durchfallvirus (BVDV-1) als Kälber, die von Kontrollkühen geboren wurden, welche eine 100 %ige Energiebedarfsdeckung in der Trockenstehzeit aufwiesen.

Solche Ergebnisse deuten darauf hin, dass z.B. eine beeinträchtigte Energieversorgung des Muttertieres während der letzten Trächtigkeitswochen die Immunität von Kälbern in verschiedenen Lebensphasen (bei der Geburt, vor und nach dem Absetzen) beeinflussen kann, indem sie die Expression immunbezogener Gene und Antikörperreaktionen auf Impfstoffe verändert.

Während der Trächtigkeit tritt typischerweise eine leichte Entzündung der Schleimhäute, z.B. des darmassoziierten Immunsystems, auf. Erkrankungen der Mutter können diese Entzündungen jedoch verstärken und das Darmmikrobiom verändern (Edwards et al., 2017). Mütterlicher Stress während der frühen Trächtigkeit reduzierte beispielsweise die fäkale Bakterienvielfalt und veränderte deren Zusammensetzung bei trächtigen Mäusen (Jašarević et al., 2017). Waren trächtige Mäuse während der frühen Trächtigkeit Stress ausgesetzt, nahm die Besiedlung des Darms mit Lachnospiraceae und Ruminococcaceae im Darm während der späten Trächtigkeit im Vergleich zu nicht gestressten Muttertieren zu. Diese mikrobiellen Veränderungen können dann zu einem veränderten Darmmikrobiom und einer veränderten Immunität bei den Nachkommen führen.

Eine Untersuchung von Soderborg et al. (2018) zeigte, dass die Besiedlung von keimfreien Mäusen mit der Darmmikrobiota von Säuglingen, die von adipösen Müttern geboren wurden, deren Entzündungsreaktionen veränderten und das Risiko für die Entwicklung von Fettleibigkeit und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung erhöhte. Dafür besiedelten die Autoren 8 bis 10 Wochen alte keimfreie Mäuse mit dem Stuhl von 2 Wochen alten Säuglingen, die entweder von adipösen (Versuchsgruppe) oder schlanken (Kontrollgruppe) Müttern geboren wurden. Mäuse der Versuchsgruppe (mit Stuhl von Säuglingen adipöser Mütter kontaminiert) hatten eine höhere Häufigkeit von Firmicutes im Darm als die der Kontrollgruppe (mit Stuhl von Säuglingen schlanker Mütter). Diese Bakterienart wird klassischerweise im Darmmikrobiom adipöser Menschen gefunden. Darüber hinaus zeigten Mäuse, die mit adipöser Darmmikrobiota besiedelt waren, eine höhere Darmpermeabilität als solche, die mit magerer Mikrobiota besiedelt waren.

Zahlreiche Untersuchungen in der Humanmedizin und ebenfalls im Mausmodell deuten darauf hin, dass die Gesundheit der Mütter und folglich auch mütterlicher Stress das Darmmikrobiom und die Immunität der Nachkommen beeinflusst.

Tragende Kühe sind besonders vielen Stressfaktoren ausgesetzt, allen voran zahlreichen stoffwechselseitigen Veränderungen, darüber hinaus ggf. sogar Transportstress.

Wird der gerade zum Ende der Trächtigkeit erhöhte Nährstoffbedarf nicht ausreichend beachtet, kann das zu einer weiteren Stress-Situation führen, nämlich einem metabolischen Stress. Auch können mangelnde Tier-zu-Tier- und Tier-Mensch-Interaktionen sowie Infektionen während der Trächtigkeit für diese Kühe Stress bedeuten (Lucy, 2019).

In Untersuchungen von Ling et al. (2018) hatten Kälber von Kühen mit höherem metabolischen Stress ein geringeres Körpergewicht. Auch fanden die Autoren einen höheren Gehalt an reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies, Haptoglobin und TNFα (Tumornekrosefaktor-alpha ist ein sogenannter Botenstoff, der bei entzündlichen und immunologischen Reaktionen des Körpers eine zentrale Rolle spielt) im Blut dieser Kälber im Vergleich zu jenen, deren Mütter einen geringeren metabolischen Stress erfuhren. Dieses deutet darauf hin, dass mütterlicher Stress die systemischen Immunantworten von Kälbern verändert.

Auch unter Hitze leiden nicht nur laktierende, sondern besonders auch trockenstehende Kühe. Die Auswirkungen von hitzegestressten Muttertieren auf das Mikrobiom oder die frühe Entwicklung des Immunsystems des Kalbes sind bisher jedoch nur begrenzt bekannt.

Hingegen gibt es aber mehrere Untersuchungen, die zeigten, dass sich mütterlicher Hitzestress auf das Wachstum und die Gesundheit von Kälbern negativ auswirkt (Tao et al., 2012; Ahmed et al., 2021). In der Studie von Tao et al. (2012) verringerte Hitzestress während der letzten 45 Tage der Trächtigkeit sowohl das Geburts- als auch das Absetzgewicht der Kälber. Ahmed et al. (2021) berichteten ebenfalls von geringeren Geburtsgewichten von Kälbern, deren Mütter in den letzten 6,5 Wochen a.p. Hitzestress erfahren hatten. Zudem wurde in diesem Versuch auch ein geringeres Gewicht des Thymus und der Milz bei der Geburt der Kälber festgestellt sowie ein geringerer Gehalt an IgG im Serum während der ersten 28 Lebenstage.